建兴三年（公元年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。蜀汉在南中安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。
建兴六年（公元年）春，诸葛亮事先扬言走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。
同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关围陈仓，为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双来追，被斩。
建兴七年（公元年）春，诸葛亮遣陈式攻武都、阴平二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，诸葛引兵亮出至建威，郭淮退败，遂得二郡。
建兴八年（公元年）秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城，张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固、赤坂。时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜、雍州刺史郭淮于阳溪。
建兴九年（公元年）二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。诸葛亮割麦于上邽。司马懿追亮至卤城，掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。
同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营，坚守不战。
六月，李严因运粮不济呼诸葛亮还师。张郃追亮退兵至木门，中箭身亡——此为二出祁山。
建兴十二年（公元年）二月，诸葛亮率大军出斜谷道，据五丈原，屯田于渭滨，与司马懿决战於渭南，并约吴国共同发兵。期间诸葛亮既屡屡遣使者下战书，又致巾帼妇人之饰，以激怒司马懿，但司马懿忍辱据守不出，并以“千里请战”的妙计平息将怒。
司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以上的责罚，都亲自披阅；所吃的饭食不到几升。”司马懿告诉人说“诸葛孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢！”
诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。
刘禅派遣尚书仆射李福前来问候，同时询问国家大事。李福来到，诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。诸葛亮说“我知道您返回来的意图，近来虽然整天谈话，有些事还没有交待，又来听取决定了。你所要问的事蒋琬适合。”李福道歉说“日前确实不曾询问，如您面年这后，谁可以担负重任，所以就又返回。再请问蒋琬之后，谁可承担重任？”诸葛亮说“费可以继任。“又问费祎之后怎么样？诸葛亮没有回答。
八月，诸葛亮病故于五丈原，享年五十四岁。杨仪等率军还，姜维等遵照诸葛亮遗嘱，秘不发丧，缓缓退军。司马懿率军追击，见蜀汉军帅旗飘扬，孔明羽扇纶巾坐在车里。司马懿怀疑是孔明用计诱敌，赶紧策马收兵，于是有“死诸葛吓走生仲达”之谚。
这六次用兵，出祁山只有两次；第四次是魏军主动进攻，蜀军防守，由于连日大雨，山洪暴发，冲毁栈道，蜀魏并未交战。
大军返回成都后，刘禅追谥诸葛亮为忠武侯。
诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉中定军山，依山势修建坟墓，墓穴仅能容纳下棺材。诸葛亮曾经上表指出自己没有多余财产，直至死时也是如此，甚至在临死前，也吩咐了他下葬时只需要挖洞一个，棺木能够放进去便足够，自己则穿着平常的服装即可，不须要其他配葬物。武侯墓在定军山勉县。
蜀汉各地多上书请立诸葛亮庙，蜀汉朝堂以此违背礼制不纳，于是百姓在四时的节日于道路上私祭诸葛亮。直至景耀六年（公元年），在习隆、向充的建议下，刘禅在沔阳为诸葛亮立庙。
诸葛亮死后三十年，司马昭派遣邓艾、钟会伐蜀。他的长子诸葛瞻和长孙诸葛尚一起在绵竹之战中战死沙场。蜀汉亡。
诸葛亮散文代表作有《出师表》《诫子书》等。曾发明木牛流马、孔明灯等，并改造连弩，叫做诸葛连弩，可一弩十矢俱发。《前出师表》，是中国三国时代蜀汉丞相诸葛亮写给后主的一篇表。当时为建兴五年，蜀汉已从刘备殂亡的震荡中恢复过来，外结孙吴，内定南中，励清吏政，兵精粮足；诸葛亮认为已有能力北伐中原，实现刘备匡复汉室的梦想。
《后出师表》，是三国时蜀汉建兴六年（公元年）十一月诸葛亮二次伐魏前给蜀后主上的表章。《诫子书》是诸葛亮临终前写给八岁儿子诸葛瞻的一封家书，成为后世历代学子修身立志的名篇。它可以看作是诸葛亮对其一生的总结。诸葛亮品格高洁、才学渊博，作为父亲，对儿子的殷殷教诲与无限期望尽在言中。通过这些智慧理性、简练谨严的文字，将普天下为人父者的爱子之情表达得如此深情似海。
诸葛亮终其一生，被封为丞相、武乡侯，对内抚百姓，示仪轨，约官职，从权制，开诚心，布公道，对外联吴抗魏，为实现兴复汉室的政治理想，数次北伐，但因各种不同因素而失败，最后病逝于五丈原。可以说他是治理国家的优秀人才，其才能可以与管仲、萧何相媲美。刘禅追谥其为忠武侯，后世常以武侯、诸葛武侯尊称诸葛亮。东晋政权因其军事才能特追封他为武兴王。
陈龙将龙凤虎一一抱过，心中充满壮志凌云，三位三国顶尖的军事、政治、谋略人才，虽然还未长成，自己却要说服司马徽，在他们的教材中加入后世最先进的政治理论，从而改变人们的保皇观念，直到改变这个世界的格局。 。